Omaña se encuentra en una zona montañosa, en el límite sur de la cordillera Cantábrica y el límite noreste de los montes de León. Su condición de zona limítrofe entre dos sistemas montañosos y de transición entre los terrenos de la submeseta norte y la cordillera Cantábrica la dota de un especial interés.

Omaña está separada de la mayoría de las comarcas vecinas por cadenas montañosas. En el límite con Babia, al norte, se encuentran el Alto de la Cañada y la Sierra de la Filera. Al sur limita con la Cepeda y Boeza, destacando las cumbres del Pozo Fierro, el Suspirón y Arcos del Agua. Al oeste y noroeste, el Fasgarón, el Nevadín, el Tambarón y Piedra Negra la separan de Laciana y la comarca del Alto Sil. Al este y al sureste, el terreno desciende más suavemente hacia la Comarca de Luna y la tierra de Ordás. La transición entre las elevaciones occidentales y los valles fluviales que se extienden hacia el sureste se produce por un conjunto de relieves de altitud media, formados por procesos de erosión antiguos y denominados «sierras pandas»; El Cueto Rosales se encuentra en uno de estos cordales, cerca del centro geográfico de Omaña, y desde su cima se avista la mayor parte de la comarca y sus límites.

La comarca comparte nombre con el río Omaña, que constituye su eje principal. Alrededor del valle del Omaña se disponen los diferentes valles que configuran la comarca, siguiendo la antigua red de fracturas hercínicas en dirección noroeste-sureste: El Valle Gordo, el Valle Chico, La Lomba y Valdesamario —ocupados por los ríos Vallegordo, Sabugo u Omañón, Negro y Valdesamario o Ponjos respectivamente— así como los valles estrechos de la vertiente norte del Omaña, todos ellos con un carácter físico propio. A poca distancia de la desembocadura del Valdesamario, el Omaña se une al río Luna en el municipio de las Omañas; aquí el valle fluvial se ensancha considerablemente y el terreno adquiere un carácter más pronunciado de llanura, considerándose ya parte de la Ribera del Órbigo.